Работы проф. Ю.Л. Нуллера

Министерство Здравоохранения Российской Федерации

Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева

отделение клинических и экспериментальных исследований новых психотропных средств

д.м.н., проф. Ю.Л.Нуллер, д.м.н., В.Л.Козловский

Дифференцированная терапия маниакальных состояний

пособие для врачей

1 Введение

Необходимость лечения больных тяжелой манией не вызывает сомнений, сложнее решать вопрос о целесообразности терапии умеренных и слабо выраженных маниакальных состояний, лишь ненамного превосходящих по тяжести гипоманию. Если наступление депрессии первым замечает сам больной, то манию, прежде всего, замечают родственники больного и окружающие. Сами больные довольны своим состоянием, они недооценивают нарушения своего поведения и их последствий: неоправданная трата денег, легкость возникновения конфликтов, случайных сексуальных связей и т.п. Все это может привести к финансовым проблемам, распаду семьи, ухудшению репутации, неприятностям на работе. Поэтому лечить таких больных надо, но добиться их согласия, если поведение не привело к недобровольной госпитализации, часто очень трудно.

В 19-ом и начале 20 века ведение маниакальных больных сводилось к их ограничению. Крепелин широко применял длительные теплые ванны, кроме которых использовались хлоралгидрат, уретан, паральдегид, барбитураты, бромистый калий. Все эти средства были недостаточно эффективны. После появления электросудорожной терапии ее стали применять для лечения мании. Она используется и до настоящего времени при крайне тяжелых маниакальных состояниях.

Началом специфической антиманиакальной терапии следует считать 1949 год, когда австралийский психиатр Кейд предложил литий в качестве антиманиакального средства. За прошедшие 40 лет литий занял прочное место среди антиманиакальных лекарственных средств и большинством психиатров рассматривается как средство оптимального выбора. При умеренной мании соли лития плавно и достаточно быстро купируют ее проявления. Преимущество лития перед нейролептиками заключается в том, что он не обладает депрессогенным эффектом, а наоборот, будучи стабилизатором настроения, препятствует возникновению депрессии. Это обстоятельство важно, так как спонтанное наступление депрессивной фазы вскоре или сразу после маниакальной наблюдается достаточно часто, а терапия мании нейролептиками может сама по себе привести к возникновению нейролептической депрессии или спровоцировать наступление приступа эндогенной депрессии. Важно, что антиманиакальную терапию солями лития можно непосредственно продолжить в виде профилактической.

После появления нейролептиков в 50-х годах их стали широко использовать для лечения мании. В некоторых странах нейролептики в значительной мере вытеснили литий, как антиманиакальное лекарственное средство. Безусловно, в тяжелых случаях, когда возбужденного больного невозможно принудить к приему таблеток, лечение следует начинать с парентерально вводимого нейролептика, но как только больной начнет принимать таблетки, его целесообразно постепенно переводить на лечение литием, так, чтобы к концу маниакального приступа он оставался на монотерапии солями лития. Это уменьшит риск перехода маниакальной фазы в депрессивную. К тому же, побочные эффекты нейролептиков: экстрапирамидные нарушения, ухудшение когнитивных процессов и другие, не будут снижать качество жизни больного даже после наступления лекарственной ремиссии.

В дальнейшем антиманиакальное действие было обнаружено у некоторых антиконвульсантов: карбамазепина (тегретол, финлепсин), вальпроатов (депакин, конвулекс). Однако представляется, что большее значение эти препараты могут иметь для профилактики маниакального эпизода, чем для его лечения.

2 Показания и противопоказания к использованию метода

Клинические проявления мании у больных, подтвержденные результатами оценочной шкалы, указывают на необходимость проведения дифференцированного лечения с использованием препаратов солей лития, нейролептиков, транквилизаторов, а также возможной комбинированной терапии.

Противопоказанием к адекватному применению указанных препаратов при лечении больных манией являются индивидуальная непереносимость отдельных химических групп лекарственных средств, острые заболевания печени и почек, миастения и др. (см. ниже).

3 Материально техническое обеспечение

В ходе настоящей работы не применялось специального оборудования. Оценку состояния больных контролировали с помощью шкалы мании [2] (см. ниже).

Были использованы препараты: диазепам (реланиум — гос. рег. №006603 от 14.12.95г.), феназепам в инъекционной и таблетированной формах (гос. рег. №94/128/7 и №77/996/7), лоразепам (гос. рег. № 009586 от 09.07.97), клозапин (азалептин — гос. рег. № 84/881/13) левомепромазин (тизерцин гос. рег. № 2114 от 13.07.95), хлорпротиксен (гос. рег. №007211 от 11.06.96), тиоридазин (сонапакс гос. рег. № 2195 от 28.04.84), карбамазепин (финлепсин гос. рег. № 00519 от 17.06.88, вальпроевая кислота: (конвулекс - гос. рег. № 006613 от 21.12.95), (депакин - гос. рег. № 00689 от 27.08.79), контемнол (гос. рег. № 2958 от 23.06.94), карбонат лития – гос. рег. №72/631/12, пропранолол (анаприлин - гос. рег.№71/211/2), аминофиллин (эуфиллин - гос. рег. №72/631/8), хлорпромазин (аминазин - гос. рег. №80/1339/5), пиридоксина гидрохлорида – гос. рег.№73/941/22.

4 Описание метода

4.1 Клинические проявления мании

Описание мании в рамках биполярного аффективного расстройства на первый взгляд представляется простой и может рассматриваться как зеркальное отображение эндогенной депрессии. Ее основными проявлениями является «триада Крепелина»: повышенное настроение, повышение двигательной активности и психическое возбуждение, иногда доходящее до скачки идей. При этом ассоциации становятся поверхностными, внешними. Кроме того, наблюдаются переоценка собственной личности и появление идей величия, которым раньше придавалось большое значение. Появляется раздражительность, иногда достигающая степени гневливости, повышенная отвлекаемость, сокращение длительности сна, расторможенность влечений: повышение аппетита, сексуальная активность.

Триада Крепелина составляет ядро маниакального синдрома она непосредственно связана с патогенетическими механизмами мании и является основным критерием для диагностики. Раздражительность, являющаяся проявлением психического возбуждения, часто наблюдается у больных тяжелой манией и за последние годы, по-видимому, встречается чаще и пре менее выраженных маниакальных состояниях. Идеи величия, наоборот, встречаются все реже и не достигают той степени, которая описывалась в старой литературе и обозначалась, как «бред величия». Такие больные, утверждавшие, что они являются миллионерами, министрами, командующими армиями, гениальными учеными и изобретателями и т.п., при упорном расспросе не настаивали на этом, а по выходе из маниакального состояния или при смягчении симптоматики рассказывали, что они испытывали радостный подъем сил и возможностей и что их высказывания в чем-то напоминали детские фантазии, в которые они одновременно верили и не верили. Такие наблюдения были сделаны много лет назад, когда идеи величия чаще достигали грандиозной величины (1). В настоящее время выраженность идей величия и собственной значимости значительно меньше, их фабула более приземленная. Тем не менее, отношения к ним у больных остается тем же. Мы ранее описали больного, который во время приезда Ф. Кастро в Ленинград украл в театральной студии опереточный гусарский мундир, остановил проезжавшего автомобилиста, сказал, что он начальник службы безопасности Кастро и что у него сломалась машина, сел за руль и на полной скорости помчался впереди кортежа, пока не врезался в столб. В больнице он рассказывал, как это было весело, представить себя сотрудником службы безопасности, и что в разгар гонки он действительно ощущал себя таковым. Во время допроса в КГБ он долго не упорствовал и назвал свое имя и профессию. Таким образом идеи величия у больных биполярным аффективным расстройством не являются бредом, поскольку в той или иной степени они поддаются разубеждению, и скорее их следует рассматривать как аффективно насыщенные фантазии.

4.2 Клиническая оценка тяжести маниакального эпизода

Для оценки эффективности терапии и динамики редукции отдельных симптомов мании мы использовали градуированную оценочную шкалу мании [3]. В шкале представлены основные проявления мании, причем 5 главных признаков разбиты на градации, в соответствии с их выраженностью. Каждая из градаций оценивается соответствующим баллом, и сумма баллов характеризует общую тяжесть состояния.

Градуированная оценочная шкала мании.

Таким образом, в соответствии с полученной балльной оценкой тяжести маниакального эпизода можно выделить следующие степени: гипомания 4-9 баллов; мания средней тяжести -10- 14баллов, тяжелая мания 15 и более баллов.

4.3 Патогенетические особенности маниакального возбуждения и их связь с терапией

Принято считать, что в основе психопатологических проявлений мании лежит психическое возбуждение. Однако возбуждение у маниакальных больных отличается от возбуждения при других психических расстройствах, например, кататонического возбуждения. Правильнее его обозначить не как возбуждение, а как возбудимость . Ряд фактов указывают на это. Интересное наблюдение было сделано М.И. Смольниковой: при выполнении тестов в темной комнате больные манией не могли выполнить задание, так как очень быстро засыпали, в то время как больные депрессией проходили исследование медленно, но до конца [2]. Это указывает на то, что у больных манией очень низкий порог возбудимости центральной нервной системы и внешние влияния и стимулы, не достигающие в норме надпороговой величины, вызывают у больных манией реакцию возбуждения. Этим маниакальное возбуждение принципиально отличается от кататонического, которое возникает и поддерживается на патологическом уровне вне зависимости от внешних факторов. Разграничение возбудимости от возбуждения имеет очень большое значение при ведении больного манией для выбора терапии и оценки ее эффективности.

Например, часто после выписки из стационара больных манией, находящихся в хорошем состоянии, в дальнейшем быстро возникает рецидив заболевания. Обычно врачи объясняют это тем, что больной прекратил прием поддерживающей терапии или стал алкоголизироваться. Однако, чаще причина лежит в другом: вернувшись из больницы с ее рутинным распорядком жизни, больной попадает под воздействие множества проблем – приятных и неприятных-, которыми наполнено повседневное существование, т. е. на него начинает влиять множество раздражителей. Если спонтанное течение маниакальной фазы еще не закончилось, т. е. ремиссия была неполной или лекарственной, то низкий порог возбудимости приводит к возникновению маниакального возбуждения в ответ на давление повседневных жизненных факторов.

Далее, известно, что чем раньше было начато лечение мании, тем выше эффективность терапии. Это объясняется тем, что симптоматика мании развивается по принципу порочного круга (самовозбуждающейся системы): чем выше активность больного, с тем большим числом раздражителей он сталкивается, чем больше раздражителей, тем сильнее нарастает возбуждение, активность, и т.д. Этим лечение мании отличается от терапии депрессии, при которой, чем дольше от начала фазы начато лечение, тем выше его эффективность.

Общее повышение возбудимости мозга определяет и то, что при лечении мании положительные результаты были получены при использовании препаратов различных классов и с различными механизмами действия: нейролептиков, солей лития, бензодиазепиновых транквилизаторов, некоторых антиконвульсантов. Снижая различным способом возбуждение, ряд лекарств вмешивается в описанную систему само поддержания возбуждения и таким образом уменьшает маниакальный аффект, т. е. их антиманиакальное действие является неспецифическим. Таким образом, вероятно, следует выделить антиманиакальные препараты с более специфическим и неспецифическим действием. Клиническим показателем антиманиакальной специфичности препарата является гармоничность редукции маниакальной симптоматики, т. е. синхронность регресса отдельных компонентов маниакального синдрома.

Нами была сопоставлена динамика регрессии маниакальной симптоматики в 3 группах больных, лечившихся карбонатом лития, галоперидолом и аминазином. Средние показатели регресса симптоматики в процентах от исходных к концу 4-ой недели лечения карбонатом лития, галоперидолом и аминазином представлены в таблице.

Таблица

Влияние карбоната лития, галоперидола и аминазина на
редукцию симптомов мании

Таким образом, к четвертой недели лечения литием величины регресса основных симптомов мании были близкими: от 80 до 93%. Для галоперидола разброс этих показателей был несколько большим: от 70 до 91% — но оставался достаточно кучным. Через 4 недели терапии аминазином регресс всех симптомов мании был значительно меньше, чем при лечении литием и галоперидолом: от 17% до 33% для 4 симптомов и лишь двигательная активность снизилась на 75%. Это указывает на то, что аминазин слабо и медленно влияет на аффективные и идеаторные компоненты маниакально синдрома, и значительно уменьшает только лишь двигательное возбуждение, т. е. в большей мере действует как «фармакологическое связывание» или, по определению некоторых авторов, как «фармакологическая смирительная рубашка».

Приведенные данные не говорят о том, что литий эффективнее, чем галоперидол, поскольку исходная симптоматика в группе больных, лечившихся галоперидолом, была более тяжелой, но они указывают на несколько большую специфичность антиманиакального действия лития, по сравнению с галоперидолом, и на отсутствие специфичности действия аминазина при лечении мании.

4.4 Терапия маниакальных расстройств

4.4.1 Лечение солями лития

Литий является щелочным металлом. Он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и достигает пиковой концентрации в крови через 1—3 часа, полная абсорбция происходит обычно за 8 часов. Устойчивая концентрация лития в плазме крови обычно достигается на 4-6-ой день приема стабильной дозы препарата. Литий не связывается с белками плазмы крови. Из организма литий выводится главным образом с мочой. Период полувыведения составляет 20-27 часов, что важно помнить при передозировке препарата и явлениях интоксикации. Некоторая его часть выводится со слюной, что за последние годы позволило применять неинвазивный метод определения концентрации лития в слюне.

В качестве лекарственного средства чаще всего применяется углекислая соль лития – карбонат лития в таблетках по 300 мг. Кроме того, имеется препарат пролонгированного действия – контемнол, содержащий 500мг углекислого лития в таблетке.

Если нет прямых противопоказаний к применению лития (почечная недостаточность, отчетливые нарушения проводимости сердечной мышцы, нетоксический зоб), то лечение легкой и среднетяжелой мании лучше всего начинать с него. В этом случае часто удается предотвратить развертывание маниакальной фазы. Однако лечение литием можно начинать и на любом этапе маниакального состояния. Терапевтический эффект определяется не количеством принятого препарата, а адекватной концентрацией лития в плазме крови. При лечении мании она должна быть 0,8 – 1,2 миллиэквивалента на литр (мэкв/л), хотя в отдельных случаях может достигать 1,5 мэкв/л. Эта концентрация превосходит концентрацию, применяемую для профилактической терапии (0,6 – 0,8 мэкв/л).

Диапазон доз лития, необходимых для достижения терапевтической концентрации весьма широк. Так минимальная терапевтическая концентрация 0,6 мэкв/л лития в крови может быть достигнута при дозе 300 мг углекислого лития, но в отдельных случаях для этого может потребоваться доза и в 2700 мг. При лечении мании чаще всего требуются дозы от 900 до 2100 мг карбоната лития в сутки, хотя у некоторых больных ее приходится наращивать до 3000 мг. Между дозой лития, необходимой для достижения терапевтической концентрации и терапевтическим эффектом существует определенная зависимость: чем меньше доза лития необходимая для создания терапевтической концентрации, тем выше вероятность развития положительного эффекта .

Подбор дозы лития должен осуществляться под контролем его концентрации в плазме крови. Учитывая, что литий выводится из организма относительно быстро, (период полувыведения составляет приблизительно 24 часа), для получения сопоставимых показателей, кровь надо брать через стандартный промежуток времени после приема препарата. Кровь следует брать утром, причем интервал между последним приемом лития и забором крови должен составлять 11 – 12 часов: если интервал будет меньше, то, учитывая практически линейную кривую выведения, показатели концентрации будут больше, если интервал будет большим, то показатели концентрации, соответственно, будут меньше.

Профилактическую терапию и лечение легкой мании начинают с суточной дозы карбоната лития в 300мг (одна таблетка вечером) и через 2-3 дня определяют концентрацию. Если она меньше 0,6 мэкв, то следующие три дня доза повышается вдвое: по 300 мг 2 раза в день. В дальнейшем определение концентрации и, в зависимости от нее, повышение дозы, производится каждые 3 дня до достижения терапевтического уровня лития в крови. При лечении умеренной и среднетяжелой мании наращивание дозы производится быстрее. В первый день назначается 600 мг карбоната лития в два приема, если препарат переносится легко, без побочных явлений, то на следующий день назначается доза в 900мг (по 1 таблетке 3 раза в день) и определяется концентрация лития в крови. При отсутствии побочных эффектов и концентрации лития 0,6 мэкв/л и меньше суточную дозу увеличивают до 1200 мг, причем несколько большую дозу дают на ночь, так как интервал между вечерним и утренним приемом самый продолжительный. В период быстрого наращивания дозы определение концентрации лития в плазме крови следует проводить через 1-2 дня. Если появляются выраженные побочные явления (тошнота, тремор и др.) или концентрация лития в плазме превышает 1,2 мэкв/л, наращивание дозы следует приостановить. Если нежелательные реакции достигли значительной тяжести (рвота, понос, нарушения координации и др.), то прием лития прекращается на 1-2 дня, а затем возобновляется на уменьшенных в 1,5 –2 раза дозах.

После достижения терапевтической концентрации лития в крови и положительных сдвигов в состоянии больного, частоту определения концентрации можно снизить до 1-2 в месяц. После полного купирования маниакальной симптоматики и при переходе на профилактическую терапию, литий может определяться 1 раз в два месяца. Если же профилактика не планируется, то дозу лития медленно снижают, приблизительно на 1/4 — 1/5 суточной дозы каждые 4 дня.

Как указывалось выше, при суточной дозе карбоната лития 900 мг и выше, препарат распределяется равномерно 3 раза в день после еды. Если количество таблеток не кратно 3, то большая доза должна приходиться на вечерний прием. Таблетки лития с пролонгированным эффектом (контемнол) назначаются дважды в день.

Регулярные определения концентрации лития в крови необходимы не только для того, чтобы избежать осложнений, но и для контролирования приема больным препарата. Большинство случаев возобновления мании и неудач профилактической терапии обусловлены нерегулярным приемом лития: самовольным снижением дозы, длительными пропусками приема.

Монотерапия солями лития на практике иногда встречает затруднения: не всюду имеются возможности частого определения лития в крови и в этих случаях осторожность требует более медленного наращивания дозы. Кроме того, несмотря на быстрое наступление улучшения при достаточно интенсивной терапии литием, некоторые врачи стремятся купировать маниакальное возбуждение сразу же после поступления в больницу и поэтому начинают лечение с нейролептиков, постепенно присоединяя к ним литий. В дальнейшем нейролептики полностью заменяются литием, с тем, чтобы второй период терапии больной не получал нейролептики. Как указывалось выше, это делается с тем, чтобы уменьшить риск перехода маниакальной фазы в депрессивную, и для того, чтобы к моменту выписки больной был полностью свободен от явлений нейролепсии, которые могут существенно ухудшить качество жизни.

Как отмечалось, при лечении мании наиболее эффективным нейролептиком является галоперидол, который в данном случае назначается в умеренных суточных дозах 10-30 мг per os или внутримышечно. Недостатком галоперидола является то, что он вызывает больше, чем другие нейролептики, экстрапирамидных нарушений. Однако в тех случаях, когда он назначается на относительно короткое время и заменяется литием, этим обстоятельством можно пренебречь.

Циклодол следует назначать не одновременно с началом лечения галоперидолом, а лишь при появлении экстрапирамидных расстройств.

Для снятия возбуждения в первые дни, до проявления терапевтического действия лития, часто используют аминазин (100 – 300мг/день) и тизерцин в тех же дозах. Назначение бензодиазепиновых транквилизаторов (феназепам или диазепам) при лечении литием имеет смысл только в качестве снотворных.

Побочные явления, интоксикация и осложнения

Подразделение нежелательных реакций, возникающих при лечении литием, на побочные эффекты, интоксикации и осложнения в известной мере условно. К побочным эффектам относят соматические и неврологические нарушения, возникающие при нормальной или низкой концентрации лития в плазме крови, к интоксикации – нарушения, наблюдаемые в тех случаях, когда концентрация лития превышает верхний допустимый уровень (1,6 – 2,0 мэкв). Однако, в отдельных случаях, при наличии определенной предрасположенности, явления интоксикации могут возникнуть при более низком содержании лития в крови. Осложнениями обозначают патологические процессы, наступившие в результате лечения, продолжающиеся и после отмены лекарства, что требует специальных мероприятий.

Побочные эффекты. Наиболее частыми побочными эффектами лития являются тремор, жажда и полиурия. Если возникают тремор и полидипсия, то чаще в самом начале терапии. У некоторых больных в первые дни могут появиться чувство общего недомогания, «ломота в теле», ощущение усталости, вялости, сонливость. Все эти нежелательные явления развиваются на фоне низкой или нормальной концентрации лития. Эти побочные эффекты рассматриваются как ранние, связанные с началом терапии или наращиванием дозы. Большая часть из них постепенно проходит за первые недели терапии. В некоторых случаях временное уменьшение суточной дозы на 1/3 – приводит к их исчезновению.

К нарушениям, со стороны различных органов и функциональных систем относятся:

•  ЦНС — тремор;

•  Почки — полиурия-полидипсия;

•  Желудочно-кишечная система — тошнота, рвота, диарея, анорексия;

•  Эндокринная система — гипотиреоз;

•  Сердечно-сосудистая —на ЭКГ уплощение или инверсия волны Т или двухфазная волна Т, задержка проведения вплоть до атриовентрикулярной блокады 1-ой степени, нерегулярный ритм, синусовая аритмия.

Три первые группы нарушений встречаются чаще всего, причиняя наибольшее беспокойство больному и служат причиной отказа от лечения. Тремор рук чаще встречается при высоких дозах и концентрациях лития. Тремор при лечении литием крупноразмашистый и этим он отличается от тремора, вызванного нейролептиками. Соответственно, литиевый и нейролептический тремор имеют разные механизмы. Однако многие врачи с непонятным упорством пытаются корректировать литиевый тремор циклодолом, который в этом случае совершенно неэффективен и может только усилить возбуждение. Достаточно эффективного метода коррекции в настоящее время нет, но бета-блокатор пропранолол (анаприлин) в суточных дозах от 30 до 120 мг при трехразовом приеме уменьшает тремор. Смягчают тремор большие дозы пиридоксина гидрохлорида- витамина В 6 (1,0 –2,0 5% раствора в/м). Обычно больные постепенно приспосабливаются к тремору, и если он не является серьезной помехой их профессиональной деятельности, терапию можно и следует продолжать. Тремор часто усиливается или возникают при присоединении к литию антидепрессантов и нейролептиков. В последнем случае (нейролептики), иногда приходится добавлять циклодол.

Полиурия-полидипся чаще встречается и достигает значительной силы во время приема больших доз лития. В отдельных случаях больные выпивают до 5 – 10 литров жидкости в день, вследствие чего у них возникает полиурия, и удельный вес мочи приближается к 1,0. Такие больные напоминают больных несахарным мочеизнурением. Со временем интенсивность этих нарушений уменьшается, но достаточно эффективных способов борьбы с ними до сих пор не найдено. Таких больных необходимо постоянно убеждать в ограничении приема жидкости, употреблять ее маленькими порциями или просто полоскать рот водой. Иногда приходится уменьшать дозу лития, хотя его концентрация в крови может быть ниже нормы. Увеличение дозы приводит к усилению жажды и еще более интенсивному вымыванию лития из организма. Существенных нарушений функции почек при длительном приеме лития при его нормальной концентрации в крови не отмечено. Нарушения функции почек и некоторые морфологические изменения наблюдались при возникновении интеркуррентных заболеваний почек и при значительных передозировках лития. При профилактическом лечении аффективного расстройства необходимо ежегодно проводить лабораторный контроль функции почек (общий анализ мочи, определение креатинина, мочевины).

К другим побочным явлениям, относятся отечность лодыжек и нарастание массы тела, за счет накопления жидкости в организме. В среднем прибавка веса составляет не более 4 кг , хотя в отдельных случаях она может достигать 10 и даже 20 кг за время лечения.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются реже и проявляются тошнотой, рвотой, диареей. Тошнота может быть вызвана самим литием, а у больных с пониженной кислотностью желудочного сока, тем, что кислотный остаток карбоната лития сам вызывает снижение кислотности. Поэтому в подобных случаях непосредственно перед едой, за которой следует прием карбоната лития, назначают соляную кислоту или препараты желудочного сока. Диарея и рвота представляют серьезную угрозу, если сразу не принять необходимые меры. Они приводят к обезвоживанию организма, за счет чего концентрация лития в крови увеличивается, связанные с этим побочные эффекты: понос и рвота – усиливаются, и образуется порочный круг, могущий привести к тяжелой интоксикации. В этих случаях в зависимости от тяжести побочных явлений и концентрации лития рекомендуется прекращение приема препарата на 2-3 дня, обильное питье, увеличение суточного рациона хлористого натрия. Необходимо регулярное определение концентрации лития в крови. Те же мероприятия (временная отмена приема лития, обильное питье, частое определение концентрации лития в крови и др.) следует применять при возникновении диареи и рвоты вследствие желудочно-кишечных инфекций или пищевых отравлений.

Интоксикация солями лития при правильном контроле встречается крайне редко. Токсические явления возникают при концентрации лития в крови, превышающей 1,6 – 2,0 мэкв/л. Такая концентрация может быть достигнута при передозировке препарата, обезвоживании вследствие диареи и рвоты и из-за грубого нарушения функции почек. К симптомам интоксикации относятся тошнота, рвота, диарея, а на первый план могут выступить расстройства со стороны нервной системы: нарушения сознания разной глубины от легкой спутанности до комы, повышение мышечного тонуса до степени ригора, судорожные подергивания конечностей, крупноразмашистый тремор, нарушения координации, атаксия, дизартрия. При высокой концентрации лития в крови – более 2,5 – 3,0 мэкв/л могут возникнуть эпилептиформные припадки и симулирующие инсульт односторонние параличи, кома и возможен летальный исход. Надо отметить, что из более чем 1000 больных получавших терапию литием и находящихся под нашим наблюдением не было ни одного летального исхода и случаев комы. При тяжелой интоксикации частым осложнением является пневмония и отек легких.

При явлениях интоксикации необходимо немедленно прекратить прием препаратов лития, назначить обильное питье, увеличить в рационе хлористый натрий. При более тяжелых случаях рекомендуется парентеральное введение эуфиллина: 1-2 мл 24% раствора в/м или 10мл 2,4% р-ра в/в. При тяжелой интоксикации и концентрации лития в крови более 2,5 мэкв/л применяется гемодиализ.

Для предотвращения возможности интоксикации следует прекращать прием лития при возникновении у больных желудочно-кишечных заболеваний с диарей и рвотой, не проводить лечение литием больным, находящихся на бессолевой диете и не назначать мочегонных, особенно салуретиков.

Лекарственные взаимодействия. Некоторые нестероидные противовоспалительные средства, например, индометацин, диклофенак, ибупрофен и др. могут повышать концентрацию лития. В случаях, требующих назначения этих препаратов, желательно ограничиться приемом аспирина или аналгина. Следует помнить, что гипотиазид и препараты его содержащие повышают концентрацию лития в крови. При необходимости назначения таким больным мочегонных применяют фуросемид, не влияющий на реабсорбцию лития.

4.4.2 Лечение нейролептиками

Частота применения нейролептиков при лечении мании, по сравнению с другими антиманиакальными средствами, различается в отдельных странах и даже больницах, но в целом они используются более широко, чем литий и, тем более чем антиконвульсанты. Для этого имеется ряд причин. Во-первых, действие нейролептиков, во всяком случае, седативное, наступает быстрее, чем эффект лития. В тяжелых случаях мании очень важным фактором является возможность вводить нейролептики парентерально, особенно при отказе больного от приема лекарства. Во-вторых, психиатры имеют достаточно большой опыт применения нейролептиков, а в отношении лития они обычно осведомлены существенно меньше. В-третьих, лечение литием требует, особенно в первые дни, большего внимания со стороны врача (появление ранних побочных явлений, необходимость проводить частые анализы и т.п.) в то время как для лечения нейролептиками и коррекции их побочных явлений имеются стандартные схемы. У многих врачей выработалась автоматическая привычка назначать при психомоторном возбуждении аминазин или тизерцин. Поэтому эти нейролептики часто назначаются при мании, тем более что оба препарата имеют формы пригодные для парентерального введения. Кроме того, за последние годы усилилось давление со стороны фармацевтических фирм, рекламирующих все новые нейролептики в качестве эффективных антиманиакальных препаратов. В работах, посвященным клиническим испытаниям антиманиакального действия новых нейролептиков приводятся лишь суммарные показатели регресса маниакальной симптоматики, и не проводится их структурный анализ. Но как указывалось выше, сам по себе седативный эффект различных нейролептиков и даже бензодиазепиновых транквилизаторов, приводит прежде всего к снижению моторной активности больных. Вследствие этого уменьшается число возбуждающих ситуаций, а поскольку маниакальное состояние характеризуется повышенной возбудимостью (т. е. низким порогом возникновения возбуждения), уже вторично происходит снижение интенсивности маниакальной симптоматики. Как видно из таблицы, представленной в разделе 4.3 литий, не обладая седативным эффектом, первично проявляет специфическое антиманиакальное действие, равномерно купируя все симптомы мании. Галоперидол, наряду с седативным эффектом, оказывает и специфическое антиманиакальное действие. У остальных нейролептиков, как и у аминазина преобладает неспецифический седативный эффект. Поэтому, несмотря на многочисленные публикации об эффективности старых и ряда новых нейролептиков в качестве антиманиакальных лекарственных средств, оптимальным методом терапии мании нейролептиками остается галоперидол и именно с него желательно начинать лечение.

Доза и характер введения галоперидола определяются этапом и интенсивностью маниакального состояния. Как указывалось выше , чем раньше начато лечение мании, тем быстрее и полнее наступает терапевтический эффект и тем меньшая доза лекарства требуется для его достижения. При лечении маниакальных состояний умеренной выраженности, (т. е. относительно более легких случаев, относящихся по МКБ-10 к рубрике «мания без психотических симптомов», F -30.1) используются небольшие дозы галоперидола, обычно 10 мг (по 5 мг per os два раза в день). Поскольку для мании характерно резкое снижение продолжительности сна, особенно в ее начальный период, галоперидол часто приходится сочетать с нейролептиками, обладающими преимущественно седативным и, соответственно, снотворным действием: тизерцином (левомепромазин) 25 – 50 мг на ночь, хлорпротиксеном – 30 — 50 мг, тиоридазином (сонапакс) 50 –100 мг. Ряд автором рекомендуют сочетание галоперидола с бензодиазепиновыми транквилизаторами, лучше с феназепамом – 0,5 – 1,5 мг на ночь (в зарубежной литературе рекомендуется лоразепам, близкий по спектру к феназепаму). Обычно 10 мг галоперидола в сутки бывает достаточно для купирования неглубокой мании, хотя в отдельных случаях дозу приходится повышать до 15 –20 мг.

Сложнее обстоит вопрос с лечением гипомании. Первая трудность заключается в активном отказе больных от лечения, поскольку они чувствуют себя очень хорошо и рассматривают свое состояние как нормальное. Во-вторых, лечение нейролептиками приводит к возникновению побочных эффектов: экстрапирамидным расстройствам, а также вялости, нарушениям концентрации внимания и др. Явления лекарственного паркинсонизма могут сохраняться относительно долго после отмены галоперидола, значительно ухудшая качество жизни больных. Поэтому, если врач знает, что гипоманиакальное состояние продержится на прежнем уровне, лечение можно ограничить сонапаксом (75-150 мг/день) или хлорпротиксеном (60 - 150 мг/день) преимущественно на ночь. Однако у части больных гипоманиакальное состояние спонтанно или, реже, под влиянием стрессорных событий развивается, достигая степени выраженной мании. Для принятия решения необходим тщательно собранный анамнез: если прошлые гипоманиакальные состояния имели тенденцию к утяжелению, то следует начать терапию небольшими дозами галоперидола – 5мг/день, либо литием.

При тяжелом маниакальном возбуждении методом выбора является парентерально вводимый галоперидол в дозах 10 –20 мг/день в/м или даже в/в. После смягчения симптоматики возможен переход на прием препарата внутрь, обычно в тех же дозах. Так как при крайне интенсивном маниакальном возбуждении приходится начинать с относительно больших доз галоперидола, во избежания острых экстрапирамидных расстройств одновременно можно вводить 10-15 мг диазепама (реланиум, седуксен).

После купирования или резкого уменьшения маниакальной симптоматики приступают к постепенному снижению доз. При неполной редукции мании дозы снижают осторожно, по 2,5 – 5 мг каждые 5 – 7 дней. При полном исчезновении проявлений мании отмену терапии следует проводить также осторожно, поскольку после выписки из больницы пациент попадает в условия, провоцирующие возбуждение и «тлеющая» мания, не выявляемая в рутинных условиях больничного отделения, может вновь вспыхнуть. Поэтому выписывать пациентов из больницы лучше на малых дозах лекарств, например, 3-5 мг галоперидола и первые 2 недели вести за ними наблюдение в условиях диспансера. Хорошим способом выписки является перевод на короткий срок из больницы в дневной стационар и затем из него осуществлять окончательную выписку. Быстрое прекращение лечения нейролептиками производится в случае возникновения депрессии, как спонтанной, так и вызванной (спровоцированной) нейролептиками.

Другой, более предпочтительный метод лечения маниакальной фазы заключается в постепенной замене нейролептика на соли лития с тем, чтобы, как было описано ранее, во второй половине маниакального состояния полностью перейти на литий. Этот способ имеет ряд преимуществ:

•  при необходимости можно сразу перейти к профилактической терапии литием;

•  намного уменьшается риск возникновения депрессии непосредственно после маниакальной фазы, особенно учитывая депрессогенный эффект большинства нейролептиков;

•  после выписки у больного не будет экстрапирамидных побочных явлений, существенно затрудняющих жизнь.

Побочные эффекты Побочные эффекты нейролептиков, главным образом экстрапирамидные расстройства, хорошо известны. У галоперидола они выражены в большей степени, чем у многих других препаратов этого класса. Так, при его длительном применении иногда наблюдаются кратковременные (от нескольких часов до суток) эпизоды колебания настроения, раздражительности, тревоги, изредка сопровождающиеся плачем, протекающие на фоне акатизии. Циклодол такие состояния полностью не купирует и приходится добавлять тизерцин в средних терапевтических дозах (100-150 мг/сут), либо феназепам 1,5 – 3 мг/день. Как и большинство антипсихотических препаратов, галоперидол иногда вызывает нейролептическую депрессию. Она отличается от аминазиновой депрессии тем, что имеет меньше сходства с типичной эндогенной депрессией и чаще характеризуется тревожно-депрессивной симптоматикой. Назначение в качестве корректора циклодола при лечении мании имеет некоторые отличия от практики при лечении нейролептиками шизофрении. Циклодол способен усиливать возбуждение у маниакальных больных и поэтому его следует назначать лишь при явной необходимости. При острой мании, требующей немедленной интенсивной терапии, имеет смысл в начале сочетать нейролептики (галоперидол) с бензодизепиновыми транквилизаторами и лишь в случае появления экстрапирамидных нарушений назначить циклодол, стремясь придерживаться минимальной эффективной дозы. Назначение циклодола в стандартной дозе одновременно с нейролептиками является неправильным, так как части больным он может не потребоваться, а у другой части пациентов можно ограничиться совсем небольшими дозами. Иногда в литературе встречаются рекомендации длительного сочетания галоперидола с диазепамом или лоразепамом (в России – феназепамом). Однако следует помнить, что длительное применение бензодиазепинов может привести к формированию зависимости от них.

4.4.3 Лечение противосудорожными препаратами

Из противосудорожных препаратов первым для лечения мании стал применяться карбамазепин (финлепсин), однако первоначальные положительные результаты не были подтверждены результатами дальнейших исследований. Собственно антиманиакальный эффект карбамазепина оказался незначительным и основным показанием для его применения в психиатрии является профилактическая терапия аффективных расстройств, где он по эффективности, вероятно, уступает литию. Таким образом, карбамазепин нельзя рассматривать, как истинный антиманиакальный препарат.

Значительно лучшие результаты были получены при лечении вальпроатами (конвулекс, депакин и др.) в обычных дозах: от 1000 до 2500 мг в сутки. Препарат назначается 3 раза в день во время или после еды. Начальная дозировка составляет 750 –1000 мг в сутки. Активное исследования вальпроатов в качестве антиманиакального средства проводилось в середине 80-х годов, и первые данные указывали на их высокую эффективность: более 60%.[4]. Вальпроаты показаны при умеренной и среднетяжелой мании, терапевтический эффект проявляется уже в первые дни. По имеющимся литературным данным он приближается по эффективности к литию [6].

Побочные эффекты :

Карбамазепин обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны потеря аппетита, тошнота, редко - рвота, головная боль, сонливость, атаксия, нарушение аккомодации. Уменьшение или исчезновение побочных явлений происходит при временном прекращении приема препарата или при уменьшении дозы. Имеются также данные о развитии аллергических реакций: лейкопении, тромбоцитопении, агранулоцитозе, гепатитах, кожных реакциях, эксфолиативном дерматите. При появлении этих реакций прием препарата прекращают. В процессе лечения карбамазепином необходимо систематически следить за картиной крови. Не рекомендуется назначать препарат в первом триместре беременности. Не следует назначать карбамазепин одновременно с необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (моклобемидом, брофаромином, фуразолидоном) в связи с возможностью усиления побочных эффектов. Фенобарбитал и гексамидин ослабляют противоэпилептическую активность карбамазепина. При комбинировании карбамазепина с литием могут усиливаться нейротоксические побочные явления. Препарат противопоказан при нарушениях сердечной проводимости, поражениях печени.

Вальпроаты. возможные побочные явления - тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, анорексия или повышение аппетита, сонливость, аллергические кожные реакции. Часто эти явления могут носить временный характер. Частично симптомы раздражения желудочно-кишечного тракта могут быть ослаблены или устранены назначением препарата во время еды, постепенным увеличением доз, применением спазмолитиков, обволакивающих или антиаллергических средств. При длительном приеме больших доз возможно временное выпадение волос.

Редкими, но наиболее серьезными побочными реакциями на вальпроаты являются нарушение функций печени, поджелудочной железы и ухудшение свертываемости крови. Гепатотоксический эффект более вероятен при совместном назначении вальпроатов с карбамазепином и другими противоэпилептическими средствами. Для предотвращения перечисленных тяжелых осложнений необходим периодический контроль за функциями печени, поджелудочной железы, системы свертывания крови. До лечения, при повышении доз, а также каждые 2 - 3 мес поддерживающего лечения определяют содержание в сыворотке крови печеночных ферментов, билирубина, производят подсчет тромбоцитов.

Особо тщательного контроля требуют больные, ранее перенесшие заболевания печени и поджелудочной железы.

4.4.4 Заключение.

По мнению ряда авторитетных исследователей [6] препараты лития являются оптимальным средством лечения умеренных или среднетяжелых маниакальных состояний, превосходя в этом отношении нейролептики. Наш опыт согласуется с этим. Применение лития уменьшает риск перехода маниакальной фазы в депрессивную и может служить профилактическим методом терапии. При тяжелом маниакальном возбуждении лечение приходится начинать с парентерально вводимого галоперидола, заменяя его ко второй половине маниакальной фазы литием. Для регуляции сна и уменьшения двигательного возбуждения литий и галоперидол могут сочетаться с седативными нейролептиками или бензодиазепинами.

Поскольку в данном пособии речь идет о маниакальных состояниях в рамках аффективного биполярного расстройства. Поэтому следует лишь упомянуть, что при шизоаффективных расстройствах, протекающих с продуктивной симптоматикой на фоне маниакального аффекта и, особенно, при остром чувственном бреде и онейроидных состояниях на экспансивном фоне методом выбора является атипичный нейролептик — азалептин (клозапин, лепонекс).

5 Эффективность использования метода

Раннее применение более специфических антиманиакальных лекарственных средств: солей лития и галоперидола — позволяет добиться более быстрого и полного антиманиакального эффекта, что позволяет сократить время пребывания пациентов в стационаре на 10 –20%.

По предварительным данным, полученным при лечении более чем на 1000 пациентах, монотерапия литием или замена ко второй половине маниакальной фазы нейролептиков на литий резко снижает риск развития депрессии (нейролептической или эндогенной), что сокращает время госпитализации на 5 — 10% и резко сокращает риск суицида. В целом использование описанного метода дифференцированного проведения антиманиакальной терапии позволяет ускорить время выздоровления и выписки больных на 20 — 30%.

Список используемой литературы

•  Lerner Y. The subjective experience of mania. In Mania; an evolving concept. SP , 1980, 77-88.

•  Смольникова М.И. Восприятие времени у больных с аффективными нарушениями. Канд. дисс. Л.1989.

•  Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы. Л. Медицина, 1988.

•  Brennan M., Sandyk R., Borsook D. Use of sodium valproate in management of affective disorders. In Anticonvulsants in affective disorders. Amsterdam , 1984, 56-65.

•  Bowdtn C, Brugger A V, et al. Efficacy of divalprox vs lithium and placebo in the treatment of mania. JAMA 1994, 271, 918-924.

•  Яничек Ф. Дж., Дэвис Д.М., Прескорн Ш.Х., Айд Ф.Д. Принципы и практика психофармакотерапии. Киев, 1999.

© 2005-2010 Кафедра психиатрии и наркологии СПбГМА
Designed by vas